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近日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）發布三份征求意見稿，均為與“以患者為中心”有關的指導原則，包括臨床試驗設計、臨床試驗實施、臨床試驗獲益-風險評估。

筆者認為，其中對當前新藥研發局勢影響最大的是臨床試驗設計指導原則，這相當于是去年市場影響力“王炸級”文件《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》的擴圍版本，尤其是對最佳治療對照方面的描述進行了補充深化。

01 

何為“最佳治療”

在官方文件中，“最佳治療”的出處最早來自于去年7月份發布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》（征求意見稿），后續的正式文件指出“選擇陽性藥作為對照時，應該關注陽性對照藥是否反映和代表了臨床實踐中目標患者的最佳治療選擇；當計劃選擇安慰劑或BSC作為對照藥時，則應該確定該適應癥在臨床中明確無標準治療”。

此次《以患者為中心的臨床試驗設計技術指導原則》中，在之前的基礎上，對于受試者最佳的對照進行了補充定義，使其與產業發展的匹配度得以提升。

此次指導原則對于最佳治療提出三點補充：

一、最佳治療的出現是倫理原則的要求；

二、最佳治療的選擇除了參考作為臨床實踐評價指標的有效性與安全性，還需參考藥物的可及性；

三、新藥研發具有長周期屬性，并且隨著競品藥物的不斷上市，最佳治療的標準是動態變化的，所以需要前瞻性地選擇對照組。

02 

III期臨床試驗現狀

肺癌是目前我國發病率最高的癌種，國家癌癥中心最新發布的《2022全國癌癥報告》統計數據顯示，2016 年中國新發肺癌病例約為82.8萬例，占惡性腫瘤發病數的20.4%；2016年中國肺癌死亡人數約為65.7萬例，整體占比為27.2%，其中非小細胞肺癌患者占據肺癌患者的85%。

EGFR突變非小細胞肺癌領域概率最大的突變類型，自從吉非替尼上市后即開啟EGFR-TKI的全球研發熱潮，目前國內上市藥物達到8個，其中敏感突變一線治療適應癥均已上市。

從上市臨床依據角度分析，只有吉非替尼和厄洛替尼為與化療進行對照，其余藥物均通過與吉非替尼或厄洛替尼進行頭對頭臨床實驗證明其臨床獲益。

埃克替尼在2011年就已經上市，阿法替尼和奧希替尼也于2017年在國內上市，并且均通過談判納入醫保。

綜上所述吉非替尼與厄洛替尼已經不滿足“最佳治療”的定義范圍，而埃克替尼、阿法替尼與奧希替尼等藥物由于臨床獲益占據優勢且滿足患者的用藥可及性，已經可作為后續藥物研發的“最佳治療”對照藥品。

藥渡數據庫統計顯示，目前針對于EGFR敏感突變一線治療的在研藥物中，有9個品種開展了III期臨床，其中最早開展III期臨床的時間為2019年3月7日，這時埃克替尼、阿法替尼與奧希替尼已經在國內上市，并且埃克替尼與阿法替尼已經通過談判納入醫保。

但是9個品種中依然有6個使用吉非替尼作為對照藥品，占比高達67%，沒有達到以臨床價值為導向、以患者為中心的研發要求。

表2 國內在研EGFR-TKI一線治療III期臨床信息統計

數據來源：藥渡數據

除EGFR突變之外，非小細胞肺癌的另一個“鉆石突變”即ALK融合也是中國研發熱度較高的領域之一，目前國內用于一線治療的上市藥物中阿來替尼、布格替尼、恩沙替尼均為與克唑替尼對比證明其臨床獲益。

由于阿來替尼2018年就已經上市一線治療適應癥，并于2019年通過談判納入醫保，故從2019年開始ALK一線治療的最佳對照藥物已經由克唑替尼變為阿來替尼。

表3 國內上市ALK-TKI一線治療信息統計

數據來源：藥渡數據

但是目前國內用于ALK融合一線治療的抑制劑中，開展了III期臨床的5個品種，均為克唑替尼對照，即使是2021年底開展III期臨床的XZP-3621，依然在使用克唑替尼作為對照藥，無法滿足以患者為中心的研發要求。

表4 國內在研ALK-TKI一線治療III期臨床信息統

數據來源：藥渡數據

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結語

隨著近些年醫藥創新環境不斷改善，以及港交所18A政策與科創板開板為創新藥領域資本市場帶來的投融資熱潮，我國醫藥創新在國產替代這一初級階段得到了快速發展。

但是經過近幾年的發展，國產有效替代這一歷史使命已經基本完成，我國的臨床實踐逐步與國際接軌，面對資本過度催化引發的同質化研發現象，審評的細化與標準的提高也就在所難免。

國內創新藥行業的整體邏輯已經發生變化，對于藥企來說“彎腰就能撿金子”的時代已經過去了，對于投資機構來說國內創新藥“低風險”的時代同樣過去了，以臨床價值為導向、以患者為中心將成為創新研發的主流。